Manie

Molekulare Psychiatrie (2023)Diesen Artikel zitieren

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Neuroimaging-Querschnittsstudien zeigen, dass eine bipolare Störung mit strukturellen Hirnanomalien verbunden ist, die vorwiegend im präfrontalen und temporalen Kortex, im Gyrus cinguli und in subkortikalen Regionen beobachtet werden. Es sind jedoch Längsschnittstudien erforderlich, um zu klären, ob diese Anomalien den Ausbruch einer Krankheit ankündigen oder Folgen von Krankheitsprozessen sind, und um mögliche beitragende Faktoren zu identifizieren. Hier überprüfen und fassen wir longitudinale Studien zur strukturellen Magnetresonanztomographie narrativ zusammen, die Bildgebungsergebnisse mit manischen Episoden in Zusammenhang bringen. Erstens kommen wir zu dem Schluss, dass Längsschnittstudien zur Bildgebung des Gehirns auf einen Zusammenhang zwischen bipolarer Störung und abweichenden Gehirnveränderungen schließen lassen, einschließlich abweichender Abnahmen und Zunahmen morphometrischer Maße. Zweitens kommen wir zu dem Schluss, dass manische Episoden mit einer beschleunigten Abnahme des kortikalen Volumens und der kortikalen Dicke zusammenhängen, wobei die beständigsten Befunde in präfrontalen Hirnregionen auftraten. Wichtige Hinweise deuten auch darauf hin, dass im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen, die im Allgemeinen einen altersbedingten kortikalen Rückgang aufweisen, die Gehirnmetriken während euthymischer Phasen bei Patienten mit bipolarer Störung stabil bleiben oder ansteigen, was möglicherweise strukturelle Wiederherstellungsmechanismen widerspiegelt. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der Prävention manischer Episoden. Wir schlagen außerdem ein Modell präfrontaler kortikaler Trajektorien in Bezug auf das Auftreten manischer Episoden vor. Abschließend diskutieren wir mögliche Mechanismen, verbleibende Einschränkungen und zukünftige Richtungen.

Neuroimaging-Querschnittsstudien zeigen, dass eine bipolare Störung mit strukturellen Hirnanomalien verbunden ist, die überwiegend im präfrontalen und temporalen Kortex, im Gyrus cinguli und in subkortikalen Regionen beobachtet werden [1,2,3,4] und weniger konsistent in der Insula und im visuellen Kortex [1]. ,2,3,4,5,6,7,8]. In groß angelegten Studien der ENIGMA-Arbeitsgruppe (Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta Analysis) für bipolare Störungen wurden die ausgeprägtesten kortikalen Veränderungen im Pars opercularis und im rostralen mittleren Frontal- und fusiformen Kortex festgestellt [2]. Bei Patienten mit bipolarer Störung wurden subkortikale Anomalien in Amygdala, Hippocampus und Thalamus beobachtet. Schließlich wurden vergrößerte Ventrikel bei bipolaren Störungen beobachtet [1].

Die Ursachen dieser Befunde bleiben unbekannt und die Frage, ob die beobachteten Hirnanomalien ein Vorbote des Krankheitsausbruchs sind oder Folgen von Krankheitsprozessen sind, kann aufgrund inhärenter Einschränkungen von Querschnittsstudiendesigns nicht geklärt werden. Einige Beobachtungen deuten darauf hin, dass Gehirnanomalien mit einer Verschlechterung im Krankheitsverlauf und einem Rückgang der allgemeinen Funktionsfähigkeit zusammenhängen könnten, zumindest bei einigen Patienten mit bipolarer Störung [9,10,11,12,13]. Eine solche fortschreitende Verschlechterung der Krankheit wurde – zusammen mit hypothetischen neuroanatomischen Veränderungen im Laufe der Zeit – als „Neuroprogression“ bezeichnet [13] und wurde auch bei bipolaren Störungen beschrieben [12,13,14]. Es ist jedoch immer noch umstritten, ob eine bipolare Störung eine solche Neuroprogression mit sich bringt [15], vor allem weil es kaum Längsschnittstudien gibt, die Gehirnveränderungen im Laufe der Zeit untersuchen.

In jüngster Zeit wurden jedoch einige Längsschnittstudien zur Gehirnmorphologie durchgeführt, die Rückschlüsse auf mögliche Gehirnveränderungen bei bipolaren Störungen ermöglichen. Diese deuten tatsächlich darauf hin, dass es zu abnormalen Gehirnveränderungen kommt. In monozentrischen Studien [16, 17, 18, 19, 20], multizentrischen Studien [21] und neueren Übersichtsarbeiten [13, 14, 22] wurden strukturelle Veränderungen hauptsächlich im präfrontalen und temporalen Kortex beobachtet. Bemerkenswert ist jedoch, dass die bisher größte Längsschnittstudie zur Bildgebung bei bipolaren Störungen – eine multizentrische Studie der ENIGMA-Arbeitsgruppe für bipolare Störungen – keinen Rückgang der kortikalen Maße im Laufe der Zeit, sondern tatsächlich eine langsamere Ausdünnung spezifischer kortikaler Maße in einigen Gehirnen ergab Bereiche als Kontrollen [21]. Allerdings zeigten Patienten mit bipolarer Störung im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine beschleunigte Vergrößerung der Ventrikel [21]. Während die Ursachen abnormaler Gehirnveränderungen noch ungeklärt sind, wurden die Einnahme von Medikamenten [23, 24], genetische Faktoren [17] und das Auftreten von Stimmungsschwankungen [16, 17, 18, 19, 20, 21] als wahrscheinliche Faktoren vermutet .

Das Auftreten manischer Episoden ist nicht nur das Kennzeichen einer bipolaren Störung, sondern die Anzahl manischer Episoden wurde auch mit einer Verschlechterung der Schwere der Erkrankung im Laufe der Zeit in Verbindung gebracht [9,10,11,12,13]. Das Ziel dieser narrativen Überprüfung bestand daher darin, unser Verständnis der Folgen manischer Episoden für neuroanatomische Strukturen zu verbessern. Wir überprüfen und fassen Längsschnittstudien zur strukturellen Magnetresonanztomographie zusammen, die Bildgebungsergebnisse mit manischen Episoden in Zusammenhang bringen. Wir geben zunächst einen kurzen Überblick über longitudinale Fall-Kontroll-Studien bei bipolaren Störungen, diskutieren dann Faktoren, die zu strukturellen Veränderungen im Gehirn beitragen könnten, und geben anschließend einen detaillierteren Überblick über Studien, die über maniebedingte strukturelle Veränderungen berichten. Basierend auf den überprüften Studien schlagen wir schließlich ein Modell vor, das die Pathogenese der Manie beschreibt. Abschließend diskutieren wir Einschränkungen und Vorschläge für zukünftige Forschung.

Seit 2011 und bis zum 10. Dezember 2022 haben wir PubMed (NLM) regelmäßig nach folgenden Schlüsselwörtern durchsucht: longitudinal, MRT, strukturell, Neuroimaging, Magnetresonanztomographie, Manie, manische Episoden, Stimmungsepisoden, bipolare Störung, Gehirnmorphologie, Gehirnveränderungen, kortikale Dicke, kortikales Volumen, kortikale Oberfläche, subkortikales Volumen, graue Substanz. Zwei der Autoren (CA und LK) überprüften alle Treffer auf Relevanz. Wir haben das Risiko einer Verzerrung oder die Qualität der Evidenz nicht bewertet, da es sich um eine narrative Überprüfung handelte. Es wurden keine statistischen Analysen durchgeführt. Wir haben nur Originalstudien in englischer Sprache berücksichtigt und 36 Studien ausgewählt, die für strukturelle Gehirnveränderungen bei bipolaren Störungen relevant sind. Tabelle 1 listet die 7 Studien zu longitudinalen strukturellen Hirnveränderungen im Zusammenhang mit Manie auf, die im Mittelpunkt dieser Übersicht standen.

In Studien zur bipolaren Störung wurden mehrere hirnmorphometrische Messungen durchgeführt. Am häufigsten sind subkortikale und kortikale Volumina. Das kortikale Volumen ist eine Funktion der kortikalen Oberfläche und der kortikalen Dicke, bei denen es sich um zwei genetisch und phänotypisch unterschiedliche Maße handelt (25, 26). Diese können mithilfe oberflächenbasierter Messungen – bereitgestellt z. B. von FreeSurfer [27,28,29,30] – separat beurteilt werden, um detailliertere anatomische Informationen zu erhalten. Die kortikale Oberfläche wird größtenteils durch die Anzahl der kortikalen Säulen bestimmt. Die kortikale Dicke hängt von der Größe, Anzahl und Dichte der Zellen und Dendriten in einer kortikalen Säule ab [31]. Die kortikale Dicke dient daher als Indikator für die Integrität der Großhirnrinde [1,2,3,4, 17, 31]. Hier haben wir Studien berücksichtigt, die Volumina subkortikaler und kortikaler Strukturen sowie Dichte, Dicke und Oberfläche kortikaler Strukturen gemessen haben, die aus tensor-/voxelbasierter Morphometrie oder oberflächenbasierten Methoden abgeleitet wurden.

Auch wenn die Anzahl begrenzt ist, deuten Studien, die ein longitudinales Fall-Kontroll-Design zur Beurteilung von Gehirnveränderungen im Verlauf einer bipolaren Störung verwenden, darauf hin, dass im Laufe der Zeit spürbare strukturelle Gehirnveränderungen bei bipolaren Störungen auftreten. Mehrere Studien berichten über abnormale Veränderungen im präfrontalen und temporalen Kortex sowie in subkortikalen Strukturen, insbesondere in der Amygdala [13, 14, 16, 17, 18, 19, 21, 22]. Beispielsweise zeigten Patienten mit bipolarer Störung in einer 6-Jahres-Follow-up-Studie mit Vertex-Analysen [17] eine Zunahme der kortikalen Dicke in visuellen/somatosensorischen Gehirnbereichen, während gesunde Kontrollpersonen eine erwartete altersbedingte Ausdünnung zeigten. Unterschiede wurden im bilateralen medialen okzipitalen Kortex (einschließlich Pericalcarin- und Cuneus-Kortex), im bilateralen zentralen Sulcus, im hinteren cingulären Kortex und in der linken vorderen Insula beobachtet. Bipolare Patienten zeigten jedoch eine schnellere kortikale Ausdünnung im mittleren temporalen Kortex als Kontrollen.

Kürzlich untersuchte eine große multizentrische EMIGMA-Studie, an der 307 Patienten mit bipolarer Störung und 925 Kontrollpersonen aus 14 internationalen Standorten teilnahmen, die jährlichen Änderungsraten des subkortikalen Volumens, der regionalen kortikalen Dicke und der Oberfläche [21]. Die Dickenänderungsraten des rechten Gyrus fusiformis und des rechten Parahippocampus unterschieden sich deutlich zwischen bipolaren Patienten und Kontrollpersonen: Bei gesunden Kontrollpersonen nahm die Dicke mit der Zeit ab, während bei Patienten eine geringere oder keine Abnahme auftrat. Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Oberfläche oder im subkortikalen Volumen festgestellt. Das bedeutendste und belastbarste Ergebnis der Studie war eine schnellere ventrikuläre Vergrößerung bei bipolaren Patienten als bei Kontrollpersonen. Interessanterweise korrelierten die ventrikulären Veränderungsraten negativ mit den subkortikalen Volumenänderungsraten, was darauf hindeutet, dass bipolare Patienten mit größerer Ventrikelvergrößerung im Laufe der Zeit auch eine stärkere subkortikale Abnahme aufwiesen. Während sich die Studienpopulationen zwischen den einzelnen Zentren unterschieden (z. B. variierte die Stichprobengröße, einige waren medizinische Studienpopulationen, einige Patienten wurden nach ihrer ersten manischen Episode beobachtet), deckte diese multizentrische Studie ein breites Spektrum an Nachbeobachtungszeiträumen und Leave-One-Sites ab Out-Analysen bestätigten, dass die gemeldeten Ergebnisse robust waren. Dies ist die größte bisher durchgeführte Längsschnittstudie zur Bildgebung des Gehirns bei bipolaren Störungen und daher die relevanteste für die vorliegende Übersicht.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Längsschnittstudien zur Bildgebung des Gehirns darauf hindeuten, dass eine bipolare Störung im Allgemeinen mit abweichenden Gehirnveränderungen verbunden ist. Es wurden jedoch sowohl abnormale Abnahmen als auch Zunahmen der morphometrischen Maße berichtet, und es ist ungewiss, ob sich eine bipolare Störung per se negativ auf das Gehirn auswirkt.

Die Mechanismen, die den beobachteten Gehirnveränderungen bei bipolaren Störungen zugrunde liegen, müssen noch geklärt werden. Im Folgenden skizzieren wir einige der wichtigsten Faktoren, die als wichtig erachtet werden.

Pharmakologische Behandlungen der bipolaren Störung haben vielfältige Auswirkungen auf die Gehirnstruktur [32]. Lithium – dem prototypischen Stimmungsstabilisator – wurden neurotrophe und neuroprotektive Eigenschaften zugeschrieben [24, 33,34,35,36]. Die Verwendung von Lithium wurde mit einer erhöhten Dicke des präfrontalen und medialen okzipitalen Kortex in Verbindung gebracht [17, 37, 38]. Solche Effekte müssen jedoch mit Vorsicht interpretiert werden, da Lithium selbst einen Einfluss auf das MR-Signal hat, der die gemessenen Ergebnisse beeinflussen kann [39]. Viele Patienten mit bipolarer Störung werden während akuter manischer Episoden mit Antipsychotika behandelt, und einige Patienten setzen die Antipsychotika während der Erhaltungsphase fort [40]. Die Abnahme der grauen Substanz wurde mit dem Gebrauch von Antipsychotika in Verbindung gebracht [41] – einschließlich neuerer Medikamente der zweiten Generation, wenn auch in geringerem Maße [42]. Die Ergebnisse sind jedoch gemischt mit einigen Übersichten [43, 44], die darauf hindeuten, dass die genaue Wirkung antipsychotischer Medikamente auf das Volumen der grauen Substanz noch unklar ist. Diese Inkonsistenzen sind teilweise auf Ergebnisse aus Querschnittsstudien zurückzuführen, die keine Rückschlüsse auf Gehirnveränderungen im Laufe der Zeit zulassen [45].

Die bipolare Störung ist eine hochgradig vererbbare Störung. Interessanterweise haben Querschnittsstudien bei nicht betroffenen Verwandten von Patienten mit bipolarer Störung ähnliche strukturelle Unterschiede wie bei einer bipolaren Störung festgestellt [46,47,48,49]. Darüber hinaus wurde eine höhere polygene Anfälligkeit für bipolare Störungen und Schizophrenie, wie durch polygene Risikoscores indiziert, mit einem dünneren ventromedialen präfrontalen Kortex in Verbindung gebracht [50]. In Bezug auf spezifische genetische Varianten kam eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung genetischer Neuroimaging-Ergebnisse aus Querschnittsstudien zu dem Schluss, dass der Einfluss des CACNA1C-rs1006737-Polymorphismus auf die kortikale Dicke das konsistenteste Ergebnis ist [51], auch wenn die meisten Studien noch repliziert werden müssen.

Eine Längsschnittstudie ergab eine positive Korrelation zwischen dem polygenen Risiko für eine bipolare Störung und der Dicke des medialen okzipitalen Kortex und des zentralen Sulcus [17]. Dies könnte darauf hindeuten, dass genetische Faktoren das Risiko störungsbedingter Gehirnveränderungen im Laufe der Zeit modulieren. Eine longitudinale Zwillingsstudie ergab jedoch, dass die Anfälligkeit für eine bipolare Störung nicht mit strukturellen Gehirnveränderungen im Laufe der Zeit zusammenhängt [52], wohingegen eine neuere narrative Übersicht darauf hindeutet, dass vererbbare Veränderungen hauptsächlich auf die weiße Substanz beschränkt sind [53]. Insgesamt sind longitudinale bildgebende und genetische Studien bei bipolaren Störungen rar und zeigen gemischte Ergebnisse. Einige Ergebnisse deuten auf genetische Beiträge zur Struktur der grauen Substanz des Gehirns und möglicherweise auf eine genetische Modulation von Längsveränderungen hin.

Begleiterkrankungen wie Substanzstörungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Fettleibigkeit können die beobachteten Auswirkungen manischer Episoden auf Gehirnveränderungen verfälschen. Die Lebenszeitprävalenz des Substanzkonsums, der bekanntermaßen mit Hirnanomalien [54] und longitudinalen Hirnveränderungen [55, 56] einhergeht, ist bei bipolaren Störungen hoch, insbesondere während manischer Episoden. Drogenmissbrauch kann auch manische Episoden auslösen und sich auf Ergebnisse und Wiederholungsraten auswirken [57, 58]. Das Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (z. B. Schlaganfall), die sich negativ auf die Gehirnstruktur auswirken können [59,60,61], ist bei bipolaren Störungen höher als in der Allgemeinbevölkerung, auch in jüngeren Jahren [62]. Patienten mit bipolarer Störung haben darüber hinaus ein erhöhtes Risiko für Übergewicht oder Fettleibigkeit und ein erhöhtes Risiko für das metabolische Syndrom [63, 64]. Tatsächlich deuten neuere Studien darauf hin, dass komorbide Fettleibigkeit erklären könnte, warum neurostrukturelle Veränderungen bei manchen Personen mit bipolarer Störung ausgeprägter sind [65]. Fettleibigkeit ist auch ein Risikofaktor für eine beschleunigte Gehirnalterung bei Patienten mit Psychosen der ersten Episode [66].

Die Unterscheidung zwischen bipolarer Störung und Schizophrenie stellt manchmal eine Herausforderung dar. Auch wenn sich diese Erkrankungen je nach diagnostischem System gegenseitig ausschließen, kann es sein, dass Patienten tatsächlich ein Leben lang an beiden Erkrankungen leiden. Psychotische Symptome, wie sie bei Schizophrenie auftreten, werden auch am häufigsten während manischer Episoden beobachtet, und im Einklang mit sich überschneidenden Symptomen [67] haben bipolare Störung und Schizophrenie etwa die Hälfte ihrer genetischen Ursache gemeinsam [68, 69]. Es ist bekannt, dass Schizophrenie mit einem fortschreitenden Verlust der grauen Substanz einhergeht, der auf frontotemporale kortikale Regionen beschränkt ist [70]. Eine größere diagnostische Herausforderung stellt die Dissoziation zwischen bipolarer Störung (mit psychotischen Symptomen) und schizoaffektiver Störung vom bipolaren Typ (mit manischen Episoden) dar [71]. Eine aktuelle Studie zielte darauf ab, zwischen Schizophrenie, schizoaffektiver Störung und psychotischer bipolarer Störung zu unterscheiden, indem sie einen multimodalen Ansatz zur Bildgebung des Gehirns anwendete und die Aktivität des Salienznetzwerks als diskriminierend entlang des Psychosespektrums aufdeckte [72]. Vergleicht man das Volumen der grauen Substanz zwischen diesen drei Störungen, zeigte sich bei der schizoaffektiven Störung einerseits eine ähnliche, aber weniger ausgeprägte Reduktion der grauen Substanz wie bei der Schizophrenie, andererseits aber eine stärkere Reduktion der grauen Substanz im Vergleich zur bipolaren Störung [73].

Dies sind nur einige komorbide Erkrankungen, die bei der Untersuchung longitudinaler Hirnveränderungen bei bipolarer Störung berücksichtigt werden müssen.

Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung und Metaanalyse ergab eine beschleunigte Alterung des Gehirns bei bipolaren Störungen, die bei älteren Patienten stärker ausgeprägt war, was auf die Möglichkeit einer kumulativen Wirkung der Krankheitslast schließen lässt [74]. Dies könnte auch den klinischen Zusammenhang zwischen bipolarer Störung und der Verhaltensvariante der frontotemporalen Demenz erklären [75, 76] sowie die vermutete Schutzwirkung von Lithium gegen Demenz [77]. Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung der Neurobiologie, die altersbedingten Gehirnveränderungen zugrunde liegt, legt nahe, dass die Ausdünnung der Kortikalis mit der interregionalen Expression von Genen verbunden ist, die für CA1-Pyramidenzellen, Astrozyten und Mikroglia sowohl während der Entwicklung als auch im Alter spezifisch sind [78]. Dementsprechend zeigte eine Studie mit 1547 Patienten mit bipolarer Störung, dass eine kortikale Ausdünnung mit dem Genexpressionsprofil von CA1-Pyramidenzellen und Mikroglia sowie mit Genen zusammenhängt, die an der Axonführung während der Neuroentwicklung, der synaptischen Aktivität und der Neuroplastizität beteiligt sind [79].

Während depressive Episoden [19] auch die Gehirnstruktur beeinträchtigen können, deuten mehrere Hinweise darauf hin, dass manische Episoden die Integrität der kortikalen Struktur beeinträchtigen. Zu den Mechanismen, die dem pathologischen Verlust der grauen Substanz zugrunde liegen, können erhöhte Neurodegeneration, neurotoxische Anfälligkeit, neuronale Apoptose und veränderte Neuroplastizität gehören, die durch neuroinflammatorische Prozesse und/oder oxidativen Stress während Stimmungsschwankungen verursacht werden [14, 16, 80]. Manie wird mit biochemischen Veränderungen in Verbindung gebracht, die negative Auswirkungen auf die Struktur und Funktion des Gehirns haben können [81]. Beispielsweise wurde vermutet, dass ein stressbedingter Anstieg von Cortisol und adrenocorticotropem Hormon bei manischen Episoden eine Rolle spielt [82]. In einer Studie wurden bei bipolaren Störungen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen höhere Konzentrationen der leichten Kette von Neurofilamenten in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit festgestellt, was auf eine axonale Schädigung hinweist [83], und eine kürzlich durchgeführte Längsschnittstudie zeigte erhöhte Konzentrationen eines Markers für oxidativen Stress in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit nach einer Manie [84]. Im Hinblick auf die Neuroinflammation wurden bei Patienten mit bipolarer Störung im Vergleich zu Kontrollpersonen höhere Konzentrationen von Interleukin 8 [85] und Interleukin-1ß [86] in der Liquor cerebrospinalis festgestellt. Manische Episoden wurden auch mit der immunologischen Aktivierung von Mikroglia in Verbindung gebracht [87], mit der perisynaptischen Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1ß, Interleukin-2 und Tumornekrosefaktor [11, 88]. Eine abnormale synaptische Plastizität, die mit einer veränderten Sekretion neurotropher Faktoren einhergeht, könnte bei Manie eine Rolle spielen, da eine aktuelle Studie bei Patienten mit bipolarer Störung Typ 1 (jedoch nicht Typ 2) niedrigere Spiegel von Secretogranin II – einer neuroprotektiven Verbindung, die die Sekretion von Neurotrophinen widerspiegelt – ergab mit Kontrollen [89].

Frühe Querschnittsstudien deuteten darauf hin, dass die Anzahl manischer Episoden negativ mit dem Volumen der grauen Substanz im dorsolateralen präfrontalen Kortex (dlPFC) [90] und im unteren frontalen Kortex [91] korrelierte. Allerdings konnte nicht festgestellt werden, ob diese Korrelationen zeitliche Beziehungen zwischen Gehirnveränderungen und manischen Episoden widerspiegeln oder ob prämorbide Merkmalsanomalien das Risiko für manische Episoden erhöhen. Längsschnittstudien können dieser Frage nachgehen. Im Folgenden fassen wir die Ergebnisse von Längsschnittstudien zusammen, die die Ergebnisse der strukturellen Bildgebung des Gehirns mit manischen Episoden in Verbindung bringen. In Tabelle 1 stellen wir die Merkmale der besprochenen Studien dar.

Im Jahr 2007 führten Moorhead und Mitarbeiter [18] die ersten strukturellen longitudinalen Bildgebungsstudien des Gehirns bei bipolarer Störung Typ 1 durch, wobei sie Voxel-basierte Morphometrie zur Messung der Dichte der grauen Substanz verwendeten. Diese 4-Jahres-Follow-up-Studie mit 20 Patienten ergab, dass die Anzahl der manischen/hypomanischen Episoden mit dem Verlust der grauen Substanz korrelierte. Obwohl die Studie klein war und die Untersuchung auf den temporalen Kortex beschränkte, wo Unterschiede zwischen Fall-Kontrolle beobachtet wurden, war dies der erste Hinweis darauf, dass manische Episoden möglicherweise mit Veränderungen der grauen Substanz zusammenhängen.

Ein Jahrzehnt später untersuchten Abé und Kollegen 13 Patienten mit Bipolar-I-Störung, bei denen es während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von sechs Jahren zu manischen Episoden gekommen war, sowie 18 Patienten, bei denen dies nicht der Fall war [16]. Die Studie verwendete einen Region-of-Interest-Ansatz und untersuchte das kortikale Volumen, die Dicke und die Oberfläche. Patienten, die manische Episoden erlebt hatten, zeigten eine schnellere Volumenabnahme im dlPFC (bestehend aus dem oberen frontalen, kaudalen mittleren frontalen und rostralen mittleren frontalen Kortex) und dem unteren frontalen Kortex (einschließlich Pars opercularis, Pars triangularis und Pars orbitalis). Interessanterweise zeigten Patienten, bei denen keine manischen Episoden auftraten, keine Volumenveränderungen, es wurde jedoch eine Zunahme der Dicke und eine Abnahme der Oberfläche angezeigt. Die maniebedingten Veränderungen des dlPFC-Volumens wurden durch Veränderungen des rostralen Volumens des mittleren Frontalkortex verursacht. Sensitivitätsanalysen zeigten, dass die Ergebnisse bestehen blieben, wenn Patienten mit mehr als einer manischen Episode ausgeschlossen wurden, was darauf hindeutet, dass bereits eine einzige manische Episode das kortikale Volumen negativ beeinflussen kann. In diese Studie wurden jedoch keine gesunden Kontrollpersonen einbezogen, was Rückschlüsse darauf ausschloss, wie die Veränderungen mit dem normalen Altern zusammenhängen.

Im Jahr 2020 wurde die Studie von Abé und Mitarbeitern [16] erweitert, um sowohl bipolare Typ-1-Patienten (einschließlich einiger Patienten aus der vorherigen Studie), bipolare Typ-2-Patienten als auch gesunde Kontrollpersonen einzubeziehen [17]. Diese Studie verwendete eine validierte longitudinale Bildverarbeitungspipeline und fortgeschrittenere Datenanalysen, z. B. lineare Mixed-Effects-Modellierung, sowie eine feinkörnigere anatomische Analyse nach Scheitelpunkten. Nach der Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren wurden ähnliche Auswirkungen manischer, hypomanischer und/oder gemischter Episoden auf die Kortikalisdicke im linken unteren Frontalkortex beobachtet. Die Studie zeigte auch, dass die maniebedingten Veränderungen einen beschleunigten Rückgang im Vergleich zu den Kontrollpersonen widerspiegelten. Die Ergebnisse blieben bestehen, als die zuvor untersuchten Patienten ausgeschlossen wurden [16], und ähnliche Ergebnisse wurden nach Anpassung an depressive Episoden zwischen den Zeitpunkten erhalten. Schließlich korrelierten die Veränderungsraten im unteren frontalen Kortex positiv mit den Veränderungsraten im mittleren temporalen Kortex, was auf einen möglichen maniebedingten Rückgang in anderen Hirnregionen hindeutet.

Im Jahr 2022 wurde die bisher größte longitudinale Neuroimaging-Studie bei bipolaren Störungen veröffentlicht [21]. Diese internationale multizentrische Studie, die im Rahmen des ENIGMA-Konsortiums durchgeführt wurde, untersuchte die jährlichen Veränderungsraten von 11 subkortikalen Regionen und 64 kortikalen Hirnregionen, die das gesamte Gehirn abdecken. Veränderungen des subkortikalen Volumens sowie der kortikalen Dicke und Oberfläche wurden quantifiziert. Die Studie ergab negative Korrelationen zwischen der Anzahl manischer Episoden zwischen den Zeitpunkten der Bildgebung und der Veränderung der kortikalen Dicke im Frontalpol und im Gyrus lingualis des medialen okzipitalen Kortex. Bei der Betrachtung der Anzahl aller manischen, hypomanischen und/oder gemischten Stimmungsepisoden wurden negative Korrelationen mit dem medialen okzipitalen Kortex und in weitverbreiteter Weise mit dem frontalen Kortex – einschließlich dlPFC und inferiorem frontalen Kortex – und dem anterioren cingulären Kortex beobachtet (Abb. 1). . Die Ergebnisse blieben bestehen, nachdem die Anzahl der depressiven Episoden zwischen den Zeitpunkten angepasst wurde, nachdem die zuvor von Abé und Kollegen [17] berichtete Kohorte ausgeschlossen wurde und nachdem Kohorten mit Manie in der ersten Episode ausgeschlossen wurden. Weitere Analysen deuteten darauf hin, dass häufigere manische Episoden mit einer schnelleren Ausdünnung der Kortikalis verbunden waren und dass Patienten ohne manische Episoden je nach Hirnregion keine Veränderung oder eine erhöhte Kortikalisdicke zeigten.

Abbildung erhalten von Abé et al. [21] zeigt anatomische Lagen von Hirnregionen, in denen in der ENIGMA-BD-Studie negative Korrelationen zwischen Dickenänderungsraten und der Anzahl (hypo)manischer Episoden zwischen Bildgebungszeitpunkten beobachtet wurden [21]. Die in der ENIGMA-BD-Studie identifizierten Gehirnbereiche decken größtenteils die in dieser Überprüfung identifizierten Regionen ab (Einzelheiten siehe Tabelle 1).

Da die meisten der oben besprochenen Studien Patienten umfassten, die seit vielen Jahren an einer bipolaren Störung litten, hatten sie eine Behandlung erhalten und erlebten manchmal beim ersten Scan mehrere manische Episoden. Um die Auswirkungen von Stimmungsepisoden per se von denen der Krankheitsdauer und der Medikation zu trennen, ist es sinnvoll, Patienten zu untersuchen, die kurz vor dem Beginn ihrer ersten manischen Episode stehen. Im Jahr 2007 führten Gogtay und Kollegen eine Längsschnittbildgebungsstudie vor und nach Beginn bei pädiatrischer bipolarer Störung durch [92]. Die Autoren schlugen vor, dass Kinder nach Beginn der Bipolar-I-Störung, also nach der ersten manischen Episode, möglicherweise einen schnelleren bilateralen Rückgang der grauen Substanz im vorderen (und subgenualen) cingulären Kortex zeigen als Kinder, die keine Bipolar-I-Störung Typ 1 entwickelten. Beachten Sie, dass die untersuchten Stichproben klein waren (n = 8–9 pro Gruppe) und die Ergebnisse im direkten Gruppenvergleich nur hinweisend und nicht statistisch signifikant waren. Außerdem waren die Kinder „multidimensional beeinträchtigt“, das heißt, sie zeigten ein heterogenes Krankheitsbild, das emotionale Dysregulation, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung, Entwicklungsstörungen und Psychosen umfasste. Zuletzt haben van Rheenen et al. zeigten, dass die erste Manie-Episode bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (Alter 15–25) keinen Einfluss auf die Dicke oder Gyrifizierung der Kortikalis hatte, jedoch eine vergrößerte Oberfläche im unteren und mittleren präfrontalen und okzipitoparietalen Kortex festgestellt wurde [93].

Eine aktuelle Übersicht über longitudinale Veränderungen der grauen Substanz nach der ersten Manie bei bipolarer Störung Typ 1 umfasste 15 Studien (die Studie von Gogtay et al. wurde nicht einbezogen) und kam zu dem Schluss, dass der am häufigsten wiederholte Befund eine Abnahme des anterioren cingulären Kortikalisvolumens nach der ersten Manie war [22]. Obwohl Schlussfolgerungen zur regionalen Spezifität aufgrund der Inkonsistenz der Ergebnisse und der in den einzelnen Studien angewandten Methodik schwierig sein können, deutet dieser Bericht auf Veränderungen in der präfrontalen Gehirnstruktur nach der ersten manischen Episode bei einer bipolaren Störung hin.

Hypomanie bezeichnet eine mildere Form der Manie [94]. Bei Patienten mit bipolarer Störung Typ 2 treten immer wieder depressive und hypomanische Episoden auf, aber per Definition keine manischen Episoden. In der Studie von Abé und Kollegen wurde das Muster der maniebedingten Ausdünnung der unteren frontalen Kortikalis bei bipolarer Störung Typ 2 auch für hypomanische Episoden bei Patienten mit bipolarer Typ-2-Erkrankung beobachtet [17]. Im Gegensatz dazu berichteten Zak und Mitarbeiter jedoch, dass Patienten mit bipolarer Störung Typ 2 mit wenigen (0–3) hypomanischen Episoden zwischen Ausgangsuntersuchung und Nachuntersuchung eine stärkere temporale kortikale Ausdünnung aufwiesen als Patienten mit vielen (>3) hypomanischen Episoden [19]. Es wurden jedoch keine Korrelationen zwischen der tatsächlichen Anzahl der Stimmungsepisoden beobachtet und die in dieser Studie durchgeführte Dichotomisierung kontinuierlicher Variablen erschwert die Interpretation [95].

Insgesamt ist das konsistenteste Ergebnis, dass manische Episoden mit Gehirnveränderungen in präfrontalen Gehirnbereichen zusammenhängen. Auch über Veränderungen in zeitlichen Regionen wurde berichtet, jedoch weniger konsistent.

Basierend auf den überprüften Studien ergibt sich ein Bild, bei dem Perioden interepisodischer Euthymie mit keiner strukturellen Veränderung oder sogar einer Zunahme der grauen Substanz einhergehen, während manische Episoden mit einer Abnahme der grauen Substanz vorwiegend im präfrontalen Kortex einhergehen. Daher deuten Längsschnittstudien darauf hin, dass die strukturelle präfrontale kortikale Integrität beim Fehlen manischer Episoden nicht beeinträchtigt oder verbessert wird: Im Durchschnitt folgen Patienten einem ähnlichen Verlauf wie gesunde Personen und die Steigung ähnelt der eines normalen altersbedingten kortikalen Rückgangs. Im Zusammenhang mit manischen Episoden verschlechtert sich die präfrontale kortikale Integrität. Abbildung 2 zeigt vorgeschlagene Verläufe, wie sich die präfrontale kortikale Integrität im Laufe der Zeit in Bezug auf das Auftreten manischer Episoden verändern kann.

Dieses vereinfachte Schema veranschaulicht strukturelle Veränderungen der grauen Substanz im Zusammenhang mit dem Auftreten manischer Episoden bei bipolarer Störung Typ 1. Dieses Modell basiert auf Ergebnissen der überprüften Längsschnittstudien, die als repräsentatives Beispiel Veränderungen in der präfrontalen kortikalen Integrität darstellen, dem Bereich, über den am häufigsten berichtet wird. Die strukturelle Integrität wird durch die verschiedenen Ergebnisse der strukturellen Bildgebung des Gehirns definiert, die in diesen Studien untersucht wurden (z. B. kortikale Dicke). Drei zeitliche Ereignisse (A, B, C) zwischen Baseline- und Follow-up-Scans werden angezeigt, bei denen eine manische Episode aufgetreten sein kann oder auch nicht. Die Trajektorie einer gesunden Kontrollperson wird in Grün dargestellt, die Trajektorie eines Patienten in Blau. Der durchschnittliche Patientenverlauf (grau) basiert auf allgemeinen Längsschnittbefunden, die keine Fall-Kontroll-Unterschiede in Bezug auf die Änderungsraten zeigen. Verschiedene Blautöne zeigen Beispielverläufe für Patienten, bei denen zwischen den Bildgebungszeitpunkten keine, eine, zwei oder drei manische Episoden (ME) auftraten. Willkürliche Einheiten werden verwendet, um ungefähre Trends auszudrücken. Zusätzliche Hinweise: In der Abbildung wird davon ausgegangen, dass Patienten und Kontrollpersonen zu Studienbeginn altersentsprechend sind. Obwohl altersbedingte Steigungen nicht unbedingt linear sind und vom Alter und der Nachbeobachtungszeit abhängen können, wurden der Einfachheit halber lineare Steigungen dargestellt. Darüber hinaus könnte die durchschnittliche Flugbahn (grauer Pfeil; gleiche Steigung wie bei den Kontrollen) möglicherweise aus gegenläufigen Flugbahnen der Untergruppen resultieren, bei denen eine Gruppe schneller abnimmt als die Kontrollen und eine Gruppe eine erhöhte graue Substanz aufweist. Dies könnte möglicherweise der Fall sein, wenn bei einigen Patienten kurz vor dem Zeitpunkt der Baseline-Bildgebung eine Manie auftritt.

Allerdings berichten Querschnittsstudien über ein geringeres Volumen und eine geringere Dicke der frontalen Kortikalis bei bipolaren Störungen [2,3,4]. Diese Anomalien können die Folge manischer Episoden sein, die sich vor dem ersten Bildgebungszeitpunkt angesammelt haben. Sie können auch statische/prämorbide Zustände widerspiegeln, die mit der Störung einhergehen und nichts mit früheren manischen Episoden zu tun haben. Daher und unabhängig vom Ursprung solcher Baseline-Anomalien zeigt das vorgeschlagene Trajektorienmodell eine geringere kortikale Integrität bei bipolaren Störungen zu Baseline (Abb. 2).

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass bei manischen Episoden bei bipolaren Patienten die strukturellen Hirnmetriken nicht nur im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen, sondern auch im Vergleich zu Patienten, denen es weiterhin gut geht, schneller abnehmen (Abb. 2, Zeile mit der Bezeichnung „erlebte Manie bei A“). Da das Ausmaß des Rückgangs mit der Anzahl der manischen Episoden zwischen den Bildgebungszeitpunkten zu korrelieren scheint [21], trägt vermutlich jede weitere manische Episode zum abnormalen Rückgang der grauen Substanz bei, und die Veränderungsrate könnte sich sogar beschleunigen (Abb. 2, Zeile mit der Bezeichnung „erlebt“) Manie bei B/C‘). Wichtig ist jedoch, dass wir auch vorschlagen, dass Patienten, denen es weiterhin gut geht, eine strukturelle Erholung zeigen können, wenn manische Episoden verhindert werden können (im Zusammenhang mit oder unabhängig von der Behandlung). Dieser Vorschlag basiert auf einigen Studien, die berichten, dass sich die strukturellen Gehirnmessungen bei Patienten, bei denen zwischen den Zeitpunkten keine manischen Episoden aufgetreten sind, nicht ändern oder erhöhen (Abb. 2, Zeilen mit der Aufschrift „Nach A/B/C traten keine Manien auf“). Es ist zu beachten, dass Größenzuwächse kortikaler Strukturen nicht unbedingt positive Auswirkungen widerspiegeln. Sie können z. B. auch durch neuroinflammatorische Prozesse erklärt werden, die früher bei einer bipolaren Störung vermutet wurden [96]. Allerdings müssen, wie oben erwähnt, die neurobiologischen Mechanismen hinter den beobachteten strukturellen Veränderungen noch geklärt werden.

Obwohl Längsschnittstudien statische Anomalien von dynamischen Veränderungen unterscheiden können, können keine kausalen Zusammenhänge mit assoziierten Faktoren hergestellt werden. Es bleibt daher unklar, ob strukturelle Veränderungen manische Episoden verursachen oder umgekehrt. Es ist auch nicht bekannt, ob Manie Gehirnveränderungen direkt induziert, z. B. durch biochemische Mechanismen, wie oben diskutiert, oder ob ein dritter unabhängiger Faktor sowohl strukturellen Verfall als auch Manie verursacht. Um solche Fragen zu beantworten und das vorgeschlagene Modell zu validieren, benötigen wir größere Datensätze, die speziell darauf ausgelegt sind, Gehirnbahnen mit einer feinkörnigen Zeitauflösung zu untersuchen. Von großem Interesse wären Studien, die den Zeitraum um die erste manische Episode abdecken, vorzugsweise in einem Prä- und Post-Manie-Design ähnlich dem in [92] verwendeten.

Obwohl sich diese Übersicht auf den Zusammenhang zwischen strukturellen Gehirnveränderungen und Manie konzentriert, erleben bipolare Patienten auch Episoden von Depressionen, die oft schwerwiegend und langanhaltend sind und möglicherweise auch mit Gehirnveränderungen verbunden sind. Darüber hinaus müssen auch die Arzneimittelwirkungen von maniabedingten Wirkungen getrennt werden. Beispielsweise wurde der Konsum von Antipsychotika mit einer Abnahme der grauen Substanz in Verbindung gebracht, obwohl dies umstritten und immer noch nicht schlüssig ist [43, 44] [41]. Darüber hinaus wurde die Verwendung von Lithium mit einem Anstieg des Volumens der grauen Substanz in Verbindung gebracht [33, 36, 37] und neuroprotektive Wirkungen zugeschrieben [34, 35], was die Beobachtung erklären könnte, dass einige Patienten, denen es gut geht, keinen kortikalen Rückgang oder gar keine strukturelle Erholung zeigen . Da die Wirkung von Medikamenten je nach Indikation verwechselt werden kann, werden diese besser in interventionellen experimentellen Studiendesigns berücksichtigt, beispielsweise in randomisierten kontrollierten Studien. Eine aktuelle Studie zur Untersuchung von Gehirnstrukturnetzwerken untersuchte Personen mit einer manischen Episode im Verlauf der Behandlung mit Quetiapin oder Lithium: Nicht medikamentöse manische Patienten wiesen im Vergleich zu Kontrollpersonen globale und nodale Netzwerkabweichungen auf, die sich jedoch mit der Behandlung normalisierten [97].

Ein weiterer wichtiger zu berücksichtigender Faktor ist, dass die bipolare Störung in hohem Maße vererbbar ist. Daher könnten genetische Effekte im Laufe der Zeit eine Rolle bei der strukturellen Entwicklung des Gehirns spielen. Abé und Kollegen fanden beispielsweise Zusammenhänge zwischen Gehirnveränderungen und polygenen Risikowerten für bipolare Störung und Schizophrenie, die weitere Untersuchungen erfordern [17]. Schließlich kann die Komorbidität mit anderen Erkrankungen von entscheidender Bedeutung sein, da sie die Hirnbahnen im Laufe der Zeit beeinflussen können.

Neben der Trennung von Manieeffekten und anderen Faktoren, die zu Veränderungen der grauen Substanz beitragen, ist es wichtig zu untersuchen, ob maniebedingte Gehirnveränderungen zu Veränderungen der Symptomatik sowie der sozialen und kognitiven Funktionen führen. Metaanalysen deuten darauf hin, dass exekutive Funktionen bei bipolaren Patienten beeinträchtigt sind [98], es ist jedoch weniger klar, wie sich solche kognitiven Messungen im Laufe der Zeit verändern und in welcher Beziehung sie zu strukturellen Veränderungen im Gehirn stehen. Es gibt Längsschnittstudien, die darauf hinweisen, dass die Anzahl manischer Episoden mit Veränderungen der kognitiven Funktion zusammenhängt [99], die Ergebnisse anderer Studien sind jedoch gemischt [100].

Obwohl sich diese Übersicht auf strukturelle Bildgebungsergebnisse des Gehirns konzentriert, haben auch andere Bildgebungsmodalitäten wie die funktionelle Bildgebung (fMRT) und die Diffusionstensor-Bildgebung (DTI) das Potenzial, unser Verständnis maniebedingter Hirnveränderungen bei BD zu verbessern [101,102,103,104]. Bisher gibt es jedoch nur wenige Längsschnittstudien zu maniebedingten Veränderungen. Daher sind zukünftige Längsschnittstudien mit fMRT und/oder DTI erforderlich, um unser Verständnis darüber zu vertiefen, wie manische Episoden zu Veränderungen der Längsfunktion und der Integrität der weißen Substanz führen.

In dieser narrativen Übersicht haben wir die Ergebnisse von Längsschnittstudien zur bipolaren Störung zusammengefasst, die die Ergebnisse der strukturellen Bildgebung des Gehirns mit manischen Episoden in Zusammenhang bringen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Manie mit Veränderungen im Gehirn verbunden ist, d. h. mit einer Abnahme der grauen Substanz, die am häufigsten im präfrontalen Kortex festgestellt wird. Es gibt auch Hinweise darauf, dass die Hirnleistung zunimmt, wenn keine manischen Episoden auftreten. Letzteres spiegelt möglicherweise strukturelle Verbesserungsmechanismen wider und unterstreicht die Bedeutung der Prävention manischer Episoden. Um schließlich Ziele für eine Verbesserung der Ergebnisse festzulegen, sollten zukünftige Studien versuchen, die Auswirkungen der Manie von anderen Faktoren zu trennen, die mit Gehirnveränderungen verbunden sind.

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ML wird vom Swedish Medical Research Council (2022–01643), der Swedish Brain Foundation (FO2020–0261), der Wenner-Gren-Stiftung (SSv2019–0008) und vom schwedischen Staat im Rahmen der Vereinbarung zwischen der schwedischen Regierung und der finanziert Bezirksräte, die ALF-Vereinbarung (ALFGBG-965444).

Open-Access-Finanzierung durch die Universität Göteborg.

Abteilung für klinische Neurowissenschaften, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Christoph Abé, Benny Liberg & Predrag Petrovic

Quantify Research, Stockholm, Schweden

Christoph Abe

Abteilung für Psychiatrie und Neurochemie, Institut für Neurowissenschaften und Physiologie, Sahlgrenska-Akademie, Universität Göteborg, Göteborg, Schweden

Anna Luisa Klahn & Mikael Landén

Abteilung für Chemie und Molekularbiologie, Universität Göteborg, Göteborg, Schweden

Anna Luisa Klahn

Zentrum für kognitive und computergestützte Neuropsychiatrie, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Predrag Petrovic

Zentrum für Psychiatrieforschung, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Predrag Petrovic

Abteilung für medizinische Epidemiologie und Biostatistik, Karolinska Institutet, Stockholm, Schweden

Mikael Landén

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Die Studie wurde von CA und ML konzipiert. CA und ALK führten die Literaturrecherche durch. CA, BL, PP und ML haben das Manuskript verfasst. BL und ALK lieferten entscheidenden Input für die Interpretation. Alle Autoren haben die endgültige Fassung des Manuskripts kritisch überarbeitet und genehmigt.

Korrespondenz mit Mikael Landén.

ML berichtet, dass er Vortragshonorare von Lundbeck Pharma erhalten hat. CA ist Mitarbeiter von Quantify Research. BL, ALK und PP melden keinen potenziellen Interessenkonflikt.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Abé, C., Liberg, B., Klahn, AL et al. Maniebedingte Auswirkungen auf strukturelle Gehirnveränderungen bei bipolarer Störung – eine narrative Überprüfung der Beweise. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02073-4

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Eingegangen: 08. Dezember 2022

Überarbeitet: 12. April 2023

Angenommen: 14. April 2023

Veröffentlicht: 05. Mai 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02073-4

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