Die Wirksamkeit und Sicherheit von Esketamin bei der Behandlung schwerer depressiver Störungen mit Suizidgedanken: Studienprotokoll für eine randomisierte kontrollierte Studie

BMC Psychiatry Band 22, Artikelnummer: 744 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Eine schwere depressive Störung (MDD) ist ein hoher Risikofaktor für Suizid, wobei bis zu 20 % der MDD-Patienten im Laufe ihres Lebens einen Suizidversuch unternehmen. Gegenwärtige Behandlungen für MDD zeigen einen langsamen Wirkungseintritt, eine geringe Effizienz und die Unfähigkeit, suizidales Verhalten schnell und effektiv zu kontrollieren. Es wurde gezeigt, dass intravenöses Ketamin eine schnelle, aber vorübergehende antidepressive Wirkung hat, es fehlen jedoch noch Belege für die Wirksamkeit und Sicherheit von intravenösem Esketamin bei der Reduzierung von Suizidgedanken und depressiven Symptomen bei MDD-Patienten mit Suizidgedanken. Wir haben eine Studie entworfen, um die Wirkung einer kurzzeitigen wiederholten intravenösen Infusion von Esketamin dreimal bei MDD-Patienten mit Suizidgedanken zu untersuchen.

Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (RCT), in der wiederholte kurzfristige intravenöse Infusionen von Esketamin mit Placebo als Ergänzung zu herkömmlichen Antidepressiva mit einem Interventionszeitraum von 6 Tagen und einer Infusion jeden zweiten Tag verglichen werden 4 Wochen Nachbeobachtung. Diese Methoden unterstützen die Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, Verträglichkeit und des Wirkmechanismus von kurzfristigen wiederholten intravenösen Infusionen von Esketamin bei MDD-Patienten mit Suizidgedanken.

Dies ist die erste RCT, die die Wirksamkeit und Sicherheit einer kurzfristigen wiederholten Infusion von Esketamin bei Suizidgedanken und depressiven Symptomen bei MDD-Patienten mit Suizidgedanken untersucht. Bei erwiesener Wirksamkeit und Verträglichkeit wird es den Beweis für eine schnelle und wirksame Behandlung von Suizidgedanken und depressiven Symptomen bei MDD-Personen mit Suizidgedanken liefern.

Chinesisches Register für klinische Studien, ChiCTR2000041232. Registriert am 22. Dezember 2020.

Peer-Review-Berichte

Die schwere depressive Störung (MDD) trägt maßgeblich zur globalen Krankheitslast bei und ist eine häufige psychische Erkrankung mit hoher Lebenszeitprävalenz und hohen Invaliditätsraten [1, 2]. Selbstmord ist die schwerste Krise der öffentlichen Gesundheit und die zweithäufigste Todesursache bei 15- bis 29-Jährigen weltweit [3]. Es gibt Hinweise darauf, dass MDD ein hoher Risikofaktor für Suizid ist, da etwa 2/3 der MDD-Patienten Suizidgedanken haben und bis zu 20 % der MDD-Patienten im Laufe ihres Lebens einen Suizidversuch unternehmen [2, 4]. Dennoch steht die derzeitige konventionelle Antidepressivum-Behandlung vor großen Problemen: langsamer Wirkungseintritt, geringe Wirksamkeit und die Unfähigkeit, riskante Verhaltensselbstmorde schnell und wirksam zu kontrollieren [5, 6]. Daher ist es besonders wichtig, Medikamente zu erforschen, die depressive Symptome, insbesondere Suizidgedanken/-verhalten, bei MDD-Patienten schnell verbessern.

Ketamin, ein nicht-kompetitiver N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonist, hat in Tierstudien und klinischen Studien gezeigt, dass es eine schnelle und starke sowie relativ lang anhaltende antidepressive Wirksamkeit besitzt [7,8,9]. Bemerkenswert ist, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 2019 offiziell eine Nasensprayform von Esketamin (dem S-Enantiomer von Ketamin) zur Behandlung refraktärer Depression (TRD) zugelassen hat, im selben Jahr, in dem das Medikament dafür zugelassen wurde Indikation in Europa.

In den letzten Jahren konzentrierten sich immer mehr Studien auf Ketamin bei der Behandlung von Suiziden. Mehrere Studien haben eine schnelle Wirksamkeit mehrerer Ketamininfusionen zur Linderung von Suizidgedanken gezeigt [10, 11]. Eine Metaanalyse zeigte, dass eine Einzeldosis intravenös verabreichtes Ketamin die Suizidgedanken schnell lindert und die antisuizidale Wirkung innerhalb von 24 Stunden einsetzt [11]. Diese schnelle antisuizidale Wirkung ist gut auf die klinischen Bedürfnisse abgestimmt. Diese Überprüfung zeigte auch, dass die antisuizidale Wirkung von Ketamin auch nach Berücksichtigung gleichzeitiger Veränderungen im Schweregrad depressiver Symptome weiterhin signifikant ist. Unser Team hat dazu bereits im Frühstadium eine klinische Studie durchgeführt. Wir verwendeten sechs Dosen Ketamin (0,5 mg/kg) über einen Zeitraum von zwei Wochen, um insgesamt 86 depressive Patienten mit Suizidgedanken zu behandeln. Bei 57 % von ihnen kam es nach der ersten Dosis zu einer sofortigen Remission der Suizidsymptome, und die Remissionsrate erreichte nach sechs Infusionen 65,1 %, was darauf hindeutet, dass Ketamin eine schnelle und starke Wirksamkeit bei der Linderung von Suizidgedanken hat [12]. Am 3. August 2020 hat die FDA außerdem ihr Enantiomer-Esketamin-Nasenspray in Kombination mit oralen Antidepressiva zur Behandlung depressiver Symptome bei Erwachsenen mit Depressionen und Selbstmordgedanken/-verhalten zugelassen. Die Literatur zur wiederholten Infusion von Esketamin zur Behandlung von Suizidgedanken bei MDD-Patienten ist jedoch spärlich und größtenteils offen, und kontrollierte Studien, insbesondere bei Jugendlichen, bleiben leer und erfordern größere kontrollierte Studien.

Darüber hinaus zeigte unsere vorherige Studie, dass fast 40 % der MDD-Patienten nicht auf Ketamin ansprachen, was mit anderen Studien übereinstimmt [8, 13]. Daher ist es von zentraler Bedeutung, Marker zur Vorhersage des Behandlungsansprechens zu finden und für jeden Einzelnen die beste Behandlung auszuwählen. Entzündungsfaktoren sowie neurotrophe Faktoren sind beliebte Biomarker für alternative Reaktionen. Es gibt Hinweise darauf, dass eine antidepressive Therapie bei depressiven Patienten mit erhöhten Entzündungswerten unwirksam ist [14, 15]; und die Konzentration neurotropher Faktoren stieg nach der Behandlung mit Antidepressiva an [16, 17]. Die aktuellen Ergebnisse sind jedoch inkonsistent [18, 19]. Weitere Studien zeigten Anomalien in der Gehirnstruktur und -funktion bei MDD-Patienten [20, 21] und dass sich ihre Gehirnstruktur und -funktion nach der Behandlung veränderten [22, 23]. Die oben genannten Biomarker wären sehr wertvolle Informationen für die klinische Studie zu Ketamin.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Behandlung von Suizidgedanken bei MDD-Patienten mit Suizidgedanken derzeit eine große Herausforderung darstellt und in robusten Studien von ausreichender Qualität nur wenige wirksame Schnellinterventionen gefunden wurden. Bisher wurde vorläufig festgestellt, dass intravenöses Ketamin eine schnelle, aber vorübergehende antisuizidale Wirkung hat, es fehlen jedoch noch Belege für die Wirksamkeit und Sicherheit wiederholter intravenöser Gabe von Esketamin bei der Reduzierung von Suizidgedanken und depressiven Symptomen bei MDD-Patienten mit Suizidgedanken. Daher wurde diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie entwickelt, um die Wirkung von Esketamin auf Suizidgedanken bei MDD-Patienten mit Suizidgedanken zu bewerten, indem Esketamin plus konventionelle Therapie und Placebo plus konventionelle Therapie als zusätzliche Strategie zusätzlich zur konventionellen Therapie verglichen wurden Therapie. Gleichzeitig wurden die Auswirkungen von Esketamin auf die selbstberichtete Schwere der Depression, die kognitive Funktion, die Lebensqualität, die Sicherheit und die Toleranz untersucht. Darüber hinaus wollen wir biologische Marker zur Vorhersage des Behandlungsansprechens von Esketamin bestimmen und die Mechanismen erforschen, die mit seinen antidepressiven und antisuizidalen Wirkungen verbunden sind.

Esketamin und Placebo in Kombination mit einer konventionellen Therapie sind Erkrankungen, die wir bewerten möchten, wobei der Unterschied in der Suizidgedanken das primäre Ergebnismaß ist. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine Intervention mit Esketamin in Kombination mit einer konventionellen Therapie die Suizidgedanken bei MDD-Patienten mit Suizidgedanken besser reduzieren würde als ein Placebo in Kombination mit einer konventionellen Therapie.

Bei der Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, interventionelle, kontrollierte Studie mit zwei parallelen Armen als Ergänzung zu herkömmlichen Antidepressiva: Eine Gruppe war Esketamin (Intervention) und die andere Gruppe war Placebo (Kontrolle). Unsere Studienkontrolle verwendete Midazolam, das keine nachgewiesene antidepressive oder antisuizidale Wirkung hat und allgemein als die wirksamste Kontrolle für Ketamin gilt. Während der gesamten Studie gab es keine Beeinträchtigungen oder Einschränkungen für den behandelnden Arzt des Patienten, die psychiatrischen Medikamente an den Zustand des Patienten anzupassen. Phenobarbital konnte jedoch nicht während des gesamten akuten Behandlungszeitraums verwendet werden, während die Patienten sich keiner Behandlung unterziehen durften gleichzeitige Elektrokrampftherapie (ECT) und repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS).

Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Affiliated Brain Hospital der Guangzhou Medical University genehmigt (Ethiknummer: 2020 [057]) und ist derzeit beim China Clinical Trials Center unter der Registrierungsnummer ChiCTR2000041232 registriert. Die Studie wurde vom Hospital Department of Education and Information (HDEI) und dem Academic Management Committee des Affiliated Brain Hospital der Guangzhou Medical University überwacht. HDEI-Mitarbeiter prüfen die Studie zweimal im Jahr und geben den Ermittlern Feedback.

Diese Studie wird am Affiliated Brain Hospital der Guangzhou Medical University durchgeführt. Die Einrichtung, die die Studienverfahren durchführt, stellt die erforderliche Krankenhausstruktur, Medikamente und Personalressourcen bereit.

Unsere Forschung wird auf der öffentlichen Online-Website des Krankenhauses und anderen Medienplattformen beworben. Vor dem Screening erhalten alle potenziellen Teilnehmer eine mündliche und schriftliche Erläuterung des Studienablaufs sowie der möglichen Vorteile und Risiken. Sie werden alle darüber informiert, dass die Teilnahme freiwillig ist und dass sie jederzeit und ohne Angabe von Gründen zurücktreten können. Alle Probanden und ihre Erziehungsberechtigten müssen diesem Projekt vollständig zustimmen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, bevor sie in diese Studie aufgenommen werden.

An der Studie werden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Depression teilnehmen, und die Patienten werden anhand der in Tabelle 1 aufgeführten Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Studie ausgewählt. Während des Studienzeitraums, wenn bei einem Patienten ein medizinischer Notfall oder eine Veränderung bei ihm auftritt In diesem Zustand kann der Prüfer entscheiden, ob der Patient die Studie abbricht.

Die Bewerter und Teilnehmer sowie ihr Arzt bleiben bei der Randomisierung gegenüber der zugewiesenen Behandlung blind. Ein ausgewiesener Psychiater, der nicht an der Registrierung oder Bewertung von Probanden beteiligt ist, generiert die zufällige Zuweisungssequenz über das SPSS-Zufallszahlengeneratorprogramm und die beiden Medikamente werden den Probanden zur Behandlung im Verhältnis 1:1 zufällig zugewiesen. Wenn eine Entblindung am Ende der Nachbeobachtung oder im Verlauf der Studie aus Gründen wie schwerwiegenden Nebenwirkungen erforderlich ist, wird der für zufällig generierte Zuordnungssequenzen verantwortliche Psychiater auch eine Entblindung gemäß der randomisierten Sequenznummer durchführen. Der Psychiater bereitet die Studienmedikamente zusammen mit einer Krankenschwester vor, die in jeder teilnehmenden Abteilung nicht an anderen Aspekten der Studie beteiligt ist. Da beide Medikamente in Kochsalzflaschen verdünnt werden, sind sie mit bloßem Auge nicht erkennbar. Die Verblindung erfolgt auf der Ebene des Klinikers und des Gutachters, des Teilnehmers. Der einzige Fachmann mit Kenntnissen über die infundierten Medikamente ist der für den Verteilungsprozess zuständige Prüfer, der an keiner klinischen Bewertung beteiligt ist.

Alle Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen, nehmen an dieser Studie teil und werden mit einer von zwei randomisierten Arzneimittelinfusionen zusätzlich zu oralen Antidepressiva behandelt und erhalten entweder 0,25 mg/kg Esketamin (Jiangsu Hengrui Medicine Co.,Ltd. Spezifikationen:2 ml: 50 mg Nationale Arzneimittelzulassung: H20193336) oder 0,02 mg/kg Midazolam (Handelsmarke: Jiangsu Nhwa Pharmaceutical Co.,Ltd., Spezifikationen: 2 ml: 10 mg, Nationale Arzneimittelzulassung: H10980025), hinzugefügt zu 50 ml von 0,9 %-ige Natriumchlorid-Infusion, einmal jeden zweiten Tag dreimal über 40 Minuten gepumpt. Die Infusionen werden morgens auf der Station verabreicht und bei jeder Infusion ist ein Psychiater hinzugezogen. Abb. 1 stellt den Forschungsablauf schematisch dar.

Forschungsflussdiagramm

Alle Teilnehmer fasteten über Nacht (mindestens 8 Stunden) vor jeder Infusion bis 30 Minuten nach der Infusion. Blutdruck und Herzfrequenz werden während jeder Infusion in 10-Minuten-Intervallen aufgezeichnet. Nach Abschluss der Infusion werden die Teilnehmer angewiesen, unter ärztlicher Aufsicht mindestens 30 Minuten lang in einem Krankenhausbett zu ruhen, bis sie keine Beschwerden mehr haben, während Blutdruck und Herzfrequenz erneut überprüft werden. Die Patienten werden außerdem gebeten, alle anderen möglichen unerwünschten Ereignisse nicht nur während des Eingriffs, sondern auch 30 Minuten, 24 Stunden nach der Infusion und in den Nachbeobachtungsphasen (Tage 12, 19 und 33) zu melden. Der Prüfer entscheidet, den Patienten aus der Studie auszuschließen, wenn der Patient auf die folgenden Ausschlusskriterien stößt.

Auszahlungskriterien:

Patienten haben das Recht, jederzeit und ohne Angabe von Gründen aus der Studie auszusteigen.

Darüber hinaus wurden Patienten von der Studie ausgeschlossen, wenn sie die folgenden Aussagen mit „Ja“ beantworteten.

Somatische Kontraindikationen, einschließlich der folgenden: a. Instabile Vitalfunktionen: systolischer oder diastolischer Blutdruck um 20 % gegenüber dem Ausgangswert erhöht, oder systolischer Blutdruck > 180 mmHg und diastolischer Blutdruck > 100 mmHg, oder Herzfrequenz > 110 Schläge/Minute, oder Herzfrequenz < 40 Schläge/Minute, oder Atmung > 30 Atemzüge/Minute oder Atmung < 10 Atemzüge/Minute; B. Übermäßige Sedierung und fehlende Reaktion auf verbale Befehle; C. Teilweise oder vollständige Atemwegsobstruktion; D. Blutsauerstoffsättigung (SpO2) < 95 % für mehr als 5 Minuten.

Unerträgliche Nebenwirkungen.

Manische Episode oder schwere psychotische Symptome.

Verschlechterung des klinischen Zustands und der Risikoeinschätzung, die auf eine Ungeeignetheit für eine weitere Teilnahme an dieser Studie hindeutet (z. B. wiederkehrende schwere Selbstmordtendenzen bis hin zu Selbstverletzungen) usw.

Patienten, die die Behandlung vorzeitig abbrechen, werden aufgefordert, weiterhin regelmäßige ambulante Besuche einzuplanen, um die Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen der Studie abzuschließen, als ob sie noch das Studienmedikament einnehmen würden. Wenn ein Patient die medikamentöse Studientherapie abbricht, tritt er oder sie sofort in die Nachbeobachtungsphase ein.

Das primäre Ergebnis ist die Veränderung der Suizidgedanken von Tag 0 bis Tag 6, bewertet anhand der von Ärzten bewerteten Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) [24] Ideenfindung und Intensität während der Doppelblindphase. Das von Ärzten bewertete C-SSRS quantifiziert Suizidgedanken und -verhalten durch ein halbstrukturiertes Interview. Die ersten 5 Elemente der Skala beziehen sich auf Suizidgedanken und haben binäre Ja/Nein-Antworten (Ja = 1, Nein = 0): Wunsch, tot zu sein, unspezifische aktive Suizidgedanken, Suizidgedanken mit Methoden, Suizidabsicht und Suizidabsicht mit planen. Die nächsten 5 Items befassen sich mit der Intensität von Suizidgedanken: Häufigkeit, Dauer, Kontrollierbarkeit und Abschreckung von Suizidgedanken sowie Gründe für die Suizidgedanken, und jedes Item wird auf einer Skala von 0 (Suizidgedanken verneint) bis 5 (Suizidgedanken mit Plan, d. h. schwere Suizidgedanken) skaliert. bis 5 (geplante Suizidgedanken, d. h. schwere Suizidgedanken), mit einem Gesamtpunktzahlbereich von 0 bis 25. Die C-SSRS-Bewertung wird zu Studienbeginn (Tag 0, Rückruf der letzten Woche) und dann 24 Stunden nach jeder Infusion (Tage) durchgeführt 2, 4 und 6, geändert vom letzten 24-Stunden-Recall) und dann noch einmal 1, 2 und 4 Wochen nach der letzten Infusion (Tage 12, 19 und 33, basierend auf dem Recall der letzten Woche).

Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören Veränderungen der depressiven Symptome, die anhand der von Ärzten bewerteten Montgomery-Osberg Depression Rating Scale (MADRS) [25] von Tag 0 bis Tag 6 bewertet und zu denselben Zeitpunkten und denselben Erinnerungszeiträumen wie die C-SSRS durchgeführt werden.

Der MADRS wird zur Messung depressiver Symptome verwendet, da er bei Erwachsenen empfindlicher auf Ketamin-bedingte akute Veränderungen (z. B. Stunden oder weniger) reagiert als der HAMD. Die Children's Depression Rating Scale-Revised (CDRS-R), ein weit verbreitetes pädiatrisches Instrument in pädiatrischen Depressionsstudien, wird nicht verwendet, da die Skala auf der HAMD basiert und ähnliche Inhalte wie die HAMD bewertet. Ein großer Teil der CDRS-R-Elemente bezieht sich auf schulische Leistungen und die Sozialisierung von Freunden, wobei es sich bei diesen Maßnahmen um schwer zu adaptierende Maßnahmen für hospitalisierte Jugendliche handelt.

Weitere sekundäre Wirksamkeitsergebnisse umfassen das klinische Ansprechen und die Remission zu jedem Zeitpunkt bis zum Ende der 4-wöchigen Nachbeobachtung (Tag 33). Die antisuizidale Reaktion ist definiert als eine Verbesserung des C-SSRS Ideation Score um ≥ 50 % im Vergleich zum Ausgangswert und eine Remission wurde als C-SSRS Ideation Score = 0 definiert. Das Ansprechen auf Antidepressiva ist definiert als eine Verbesserung des MADRS-Gesamtscores um ≥ 50 % im Vergleich zum Ausgangswert und eine Remission wurde als ein MADRS-Gesamtscore ≤ 12 definiert.

Die Veränderung der selbstberichteten Suizidgedanken von Tag 0 bis Tag 6 ist ein weiteres sekundäres Wirksamkeitsergebnis. Wir werden die ersten fünf Elemente des SSI (SSI-5) [26] verwenden, die die Hoffnung zu leben, die Hoffnung zu sterben, die Gründe für das Leben oder Sterben, den Wunsch nach einem aktiven Selbstmordversuch und passive Selbstmordgedanken messen. Diese Skala wird vom Patienten im Verlauf der Studie selbst bewertet. Angstsymptome werden anhand der 10 und 11 Punkte von 17 Punkten des Hamilton Depression Inventory (HAMD-17) bewertet [27].

Der Gutachter führte für alle oben genannten Skalen (mit Ausnahme der Skalen zur Patientenselbstbeurteilung) eine Interrater-Zuverlässigkeitsprüfung durch und stellte einen Intraklassen-Korrelationskoeffizienten von > 0,9 fest.

Allgemeine unerwünschte Ereignisse werden mithilfe der Systematic Assessment for Treatment Emergent Events (SATEE) [28] erfasst. Weitere Sicherheitsbewertungen umfassen: (1) fünf Elemente der kurzen psychiatrischen Bewertungsskala (BPRS-5, Halluzinationen, Grandiosität, Misstrauen, ungewöhnliche Gedankeninhalte, konzeptionelle Desorganisation); (2) das erste Element (gehobene Stimmung) der Young Mania Rating Scale (YMRS) [29]; (3) Die vom Arzt verabreichte Skala für dissoziative Symptome (CADSS) [30] wird zu Beginn, dann 30 Minuten und 24 Stunden nach jeder Infusion (Tage 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12) und erneut an Tagen gemessen 12, 19 und 33. Alle diese Sicherheitsmaßnahmen werden für den Zeitraum seit der vorherigen Bewertung bewertet. Suizidales Verhalten wird anhand des C-SSRS-Verhaltens bewertet.

Die kognitive Funktion wurde mithilfe der MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) [31] bewertet, die zu Studienbeginn an den Tagen 6 und 12 verabreicht wurde. Aus der MCCB wurden vier Dimensionen ausgewählt, darunter Verarbeitungsgeschwindigkeit, Arbeitsgedächtnis, visuelles Lernen und verbales Lernen. Die Verarbeitungsgeschwindigkeit wurde mithilfe des Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS), des Trail Making A-Tests und des Category Fluency-Tests gemessen. Das Arbeitsgedächtnis wurde mithilfe des Untertests Spatial Span der Wechsler Memory Scale-III bewertet. Visuelles Lernen und verbales Lernen wurden mit dem Hopkins Verbal Learning Test-Revised bzw. dem Brief Visuospatial Memory Test-Revised bewertet. Es gibt zwei Testversionen, Version A und B, zum visuellen Lernen und zum verbalen Lernen, die unterschiedliche Themen, aber den gleichen Schwierigkeitsgrad hatten. Um den potenziellen Lerneffekt bei den Probanden zu reduzieren, verwendeten wir Version A zu Studienbeginn und Tag 12 und Version B an Tag 6. Der Score jeder Dimension im MCCB wurde auf einen T-Score mit einem Mittelwert von 50 und einer Standardabweichung von standardisiert 10, wobei eine höhere Punktzahl auf eine bessere Wahrnehmung hinweist.

Während der Nachbeobachtungsphase wird die wahrscheinliche Abhängigkeit des Studienmedikaments anhand der Schweregradabhängigkeitsskala (SDS) bewertet [32]. Ein Punkt: „Haben Sie sich gewünscht, Sie könnten aufhören?“ ist von der vorliegenden Studie ausgeschlossen, da das Studienmedikament während der Nachbeobachtungsphase abgesetzt wird. Somit werden nur vier Items bewertet. Jeder Punkt wird mit 0 bis 3 bewertet. Zur Identifizierung einer wahrscheinlichen Ketaminabhängigkeit wird ein Grenzwert von 2/3 gewählt. Darüber hinaus wird die visuelle Analogskala (VAS [33], Bereich 0–10) verwendet, um die Aspekte des Verlangens nach dem Studienmedikament zu messen. Das Sicherheitsdatenblatt und das VAS werden an den Tagen 12, 19 und 33 bewertet und decken den Zeitraum seit der vorherigen Bewertung ab.

Zu Studienbeginn, an den Tagen 6 und 12, werden periphere Blutproben entnommen und zu Plasma verarbeitet, das zum Testen von BDNF, Entzündungsfaktoren, Kynurenin-Metaboliten, Proteomik, Metabolomik und anderen biologischen Indikatoren verwendet wird. Zur direkten Isolierung der RNA wird auch Vollblut in Tempus-Röhrchen gesammelt.

Magnetresonanztomographie-Scans (MRT) werden zu Studienbeginn an den Tagen 6 und 12 durchgeführt. Bei allen Teilnehmern werden strukturelle und funktionelle MRT-Daten auf einem 3,0-Tesla-MRT-System (Achieva X-Serie, Philips Medical Systems, Best, Niederlande) gescannt. Um Kopfbewegungen und Scannergeräusche zu minimieren, werden Schaumstoffpolster und Kopfhörer verwendet. Hochauflösende T1-gewichtete Bilder werden mit einer sagittalen T1-gewichteten 3D-Turbo-Feldecho-Sequenz (T1W 3D TFE) (Sichtfeld 256 × 256 mm2; Wiederholungszeit 8,2 ms; Echozeit 3,8 ms; Ansichtsmatrix 256 × 256) erfasst ; Scheibendicke 1 mm).

Während der Nachbeobachtungsphase müssen die oben genannten Wirksamkeits- und Sicherheitsbewertungen durchgeführt werden, auch wenn die Teilnehmer nur eine oder zwei Infusionen erhalten.

Alle Maßnahmen und Zeitpunkte sind in Abb. 2 dargestellt.

Messungen und Zeitpunkte. Abkürzungen: SCID-5: Strukturiertes klinisches Interview für DSM-V; C-SSRS: Bewertungsskala für den Suizidschweregrad in Columbia; MADRS: Montgomery-Asberg-Depressionsbewertungsskala; HAMD-17: 17-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen: SSI-5: Die ersten fünf Punkte der Baker-Selbstmordskala: HAMA: Hamilton-Angstskala [34]; CADSS: Vom Arzt verabreichte Skala für dissoziative Symptome; YMRS: Young Mania-Bewertungsskala; BPRS: Brief Psychiatric Rating Scale positive Symptome [35]; SDS: Schweregradabhängigkeitsskala; VAS: Visuelle Analogskala; MCCB: Mess- und Behandlungsforschung zur Verbesserung der Kognition bei Schizophrenie Consensus Cognitive Battery; GAF: Globale Bewertungsfunktion [36]; PHQ-9: Patientengesundheitsfragebogen-9 [37]; BPIC-SS: Blasenschmerzen/interstitielle Zystitis – Symptom-Score [38]; SATEE: Systematische Bewertung behandlungsbedingter Ereignisse; NSSI: Selbstverschuldete Verletzung ohne Selbstmord

Alle demografischen und skalenbezogenen Ergebnisse der Teilnehmer werden im Fallberichtsformular (CRF) aufgezeichnet und dann in Epidaten gespeichert (doppelte Dateneingabe). Zum Schutz der Privatsphäre der Patienten werden personenbezogene Daten wie Namen, Kontaktnummern und Adressen, die für die Datenanalyse nicht relevant sind, aus dem Dateneingabeprozess entfernt. Zur Unterscheidung der Patienten wird eine Nummerierung verwendet. Außerdem werden die Original-CRFs während der gesamten Studie an einem sicheren, bequemen Ort aufbewahrt. Rohe CRFs und Epidatendaten sind nur dem Projektleiter und dem Hauptforscher zugänglich.

Unsere Studie unterliegt nicht der Aufsicht eines Datenüberwachungsausschusses, aber die Probandengruppe hat eine engagierte Person, die sie beaufsichtigt.

Unsere Studie wird in zwei Behandlungskohorten unterteilt, eine für Jugendliche und eine für Erwachsene, und die beiden Kohorten werden unabhängig voneinander durchgeführt und haben unterschiedliche Randomisierungszahlen. Die Leistungsanalyse bestimmt die Stichprobengröße mithilfe einer metaanalytischen Schätzung der Effektgröße = 0,85 für die Änderung des vom Arzt bewerteten Suizidgedanken-Scores für eine Einzeldosis Ketamin im Vergleich zur Kontrolle. Diese Effektgröße erfordert eine Stichprobengröße von 22 Teilnehmern pro Behandlungsgruppe, um eine Trennschärfe von 80 % bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 zu erreichen. Unter der Annahme einer Abbrecherquote von 10 % nach der ersten Infusion war für jede Behandlungsgruppe eine Stichprobengröße von mindestens 25 Teilnehmern erforderlich. Das heißt, mindestens 50 Teilnehmer in der Jugendkohorte und 50 Teilnehmer in der Erwachsenenkohorte.

Wirksamkeitsdaten werden auf der Grundlage von Analysesätzen analysiert, die alle randomisierten Patienten umfassen, die sowohl eine Baseline- als auch eine Tag-2-Bewertung mit dem C-SSRS abschließen. Sicherheitsanalysen werden auf der Grundlage eines Sicherheitsanalysesatzes durchgeführt, der alle randomisierten Teilnehmer umfasst, die mindestens eine Infusion des Studienmedikaments erhalten. Zwei Behandlungskohorten (Jugendliche und Erwachsene) werden unabhängig voneinander statistisch analysiert. Die Analyse wird mit IBM SPSS Statistics Version 27 durchgeführt. Das Signifikanzniveau für alle statistischen Analysen ist auf 0,05 festgelegt.

Die Ausgangsmerkmale werden in Gruppen mithilfe von T-Tests bei zwei Stichproben, Chi-Quadrat-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests verglichen.

Für Wirksamkeitsanalysen werden lineare gemischte Modelle verwendet, um Veränderungen vom Ausgangswert bis zum 6. Tag im C-SSRS-Ideen- und Intensitäts-Score, MADRS-Score und SSI-5-Score zu bewerten, mit Zeit (Tage 0, 2, 3 und 6), Medikament (Esketamin). und Midazolam) und zeitliche Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln als feste Faktoren sowie die Gesamtklasse der Antidepressiva (selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer [SSRI] oder Nicht-SSRI) plus Augmentationstherapie und entsprechende Basiswerte für die Instrumente als Kovariaten. Die Bonferroni-korrigierten einfachen Effekte-Post-hoc-Tests werden verwendet, um Unterschiede bei Medikamenten zu untersuchen, die mit signifikanten Wechselwirkungen synchronisiert sind. Die Effektgrößen (Cohen's d) werden anhand der mittleren Differenz zwischen den beiden Behandlungsgruppen zu jedem Zeitpunkt berechnet. Am 6-Tage-Endpunkt wird ein lineares gemischtes Modell basierend auf der Intention-to-Treat (ITT) berechnet. Post-hoc-Zusammenfassungen des Anteils der Teilnehmer, die ein klinisches Ansprechen und eine Remission erzielten, werden bereitgestellt, und die Unterschiede zwischen den Gruppen zu jedem Zeitpunkt werden mithilfe von zwei Stichprobenanteilstests verglichen.

Um den Zusammenhang zwischen antidepressiver Wirkung und antisuizidaler Wirkung zu untersuchen, werden wir Korrelationsanalysen verwenden, um die Korrelation zwischen der Verringerung des MADRS-Scores und der Verringerung des C-SSRS-Ideen- oder Intensitäts-Scores in jeder Gruppe zu untersuchen; Mithilfe einer Mediationsanalyse wird untersucht, ob die Wirkung der Intervention auf die allgemeine depressive Symptomatik die Wirkung der Intervention auf Suizidgedanken vermittelt. Vermittelte Analysen werden mit dem Prozess v3.5 in SPSS durchgeführt. Das Modell verwendet das Studienmedikament als unabhängige Variable, die Verringerung des C-SSRS-Ideations- oder Intensitätswerts als abhängige Variable und die Verringerung der MADRS-Werte als Mediator.

Die Häufigkeitsverteilung behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse und suizidalen Verhaltens wird dargestellt, während CADSS-, BPRS-5- und YMRS-Item-1-Scores zu jedem Zeitpunkt mithilfe univariater Tests zwischen den Gruppen verglichen werden. Unterschiede in den SDS- und VAS-Werten zwischen den Gruppen werden durch zwei unabhängige Stichproben-T-Tests analysiert. Der Anteil der Teilnehmer, die zu jedem Zeitpunkt die Kriterien der Studienmedikamentenabhängigkeit erfüllen, wird zwischen den Gruppen mithilfe eines Anteilstests mit zwei Stichproben verglichen. Ein Mixed-Effects-Repeat-Measures-Modell wurde durchgeführt, um Unterschiede in vier Dimensionen des MCCB zwischen den Gruppen vom Ausgangswert bis zum Endpunkt (Tag 12) zu untersuchen.

Dieses Manuskript beschreibt das Studienprotokoll einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie mit drei Infusionen von intravenösem Esketamin bei MDD-Patienten mit Suizidgedanken, mit dem primären Ziel zu untersuchen, ob die Behandlung mit Esketamin Suizidgedanken sowie depressive Symptome in dieser Population reduziert.

Suizidgedanken bei MDD-Patienten sind eine ernste und dringende Erkrankung, die eine sofortige Behandlung erfordert. Allerdings ist die akute pharmakologische Behandlung des Suizidrisikos bei MDD in der klinischen Praxis noch relativ unerforscht. In zahlreichen Studien wurde gezeigt, dass Antidepressiva das Suizidrisiko insgesamt senken, ihre Wirkung zeigt sich jedoch nur langsam, während in einigen Studien ein erhöhtes Suizidrisiko innerhalb des ersten Monats nach der SSRI-Behandlung festgestellt wurde. In den Vereinigten Staaten folgt dem Thema die Black-Box-Warnung der FDA zur Verwendung von SSRIs bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen [39]. Darüber hinaus weisen MDD-Patienten mit Suizidgedanken auf eine EKT hin [40]. Eine Studie hat gezeigt, dass die EKT bei Patienten mit monophasischer Störung und bipolarer Depression eine bessere antisuizidale Wirkung hat als eine psychopharmakologische Behandlung [41]. Der Einsatz der EKT weist jedoch erhebliche Nachteile auf und die öffentliche Akzeptanz ist relativ gering (10–32 %) [42]. Eine wiederholte Anästhesie birgt das Potenzial für ein ernstes kognitives Risiko und kann für Personen mit Gedächtnisstörungen nach einer EKT sehr belastend sein [43]. Ketamin scheint ein günstigeres kognitives Nebenwirkungsprofil zu zeigen als ECT, und es gibt Hinweise darauf, dass Ketamin trotz der unterschiedlichen Quellen der Patientenrekrutierung eine ähnliche und schnellere antidepressive Wirksamkeit als ECT aufweist [44]. Die aus unserer Studie gezogenen Schlussfolgerungen sollen eine Evidenzbasis für Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit begleitender suizidaler Depression liefern.

Was die Studienpopulation betrifft, werden für unsere Studie nicht nur Erwachsene, sondern auch Jugendliche rekrutiert. Frühere Ketamin-bezogene Studien konzentrierten sich hauptsächlich auf Erwachsene, es fehlten jedoch Beweise für Jugendliche. Nur eine offene Studie und eine randomisierte kontrollierte Studie haben über die antidepressive Wirksamkeit von Ketamin bei Jugendlichen berichtet [45, 46]. Darüber hinaus wurde in zwei Fallberichten von Jugendlichen, in denen die Messung von Suizidgedanken untersucht wurde, festgestellt, dass Ketamin eine schnelle antisuizidale Wirkung hat [47, 48]. Zu diesen Ergebnissen fehlen weitere randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studien. Darüber hinaus wurde in einer Studie ein hohes Maß an Akzeptanz der elterlichen Haltung gegenüber dem Ketaminkonsum bei jugendlichen Stimmungsstörungen mit Suizidgedanken festgestellt [49]. Dies impliziert die Machbarkeit einer Wiederholung unserer Studie bei Jugendlichen mit Suizidgedanken.

Als Interventionsmodalität wählten wir drei Dosen intravenöses Esketamin. Obwohl Daten zur Behandlung chronischer Schmerzen darauf hindeuten, dass orales Ketamin oft sicher über längere Zeiträume angewendet werden kann [50], gibt es nur begrenzte Berichte über antidepressive Studien zu oralem Esketamin, wobei nur wenige kleine Studien über die antidepressiven Eigenschaften von oralem Ketamin berichten [51]. ,52,53,54]. Überlegungen zur Bioverfügbarkeit sind ein wichtiges Anliegen. Die Bioverfügbarkeit von oralem Ketamin ist im Vergleich zu intravenösem Ketamin unterschiedlich und niedrig, und die Absorptionsrate von oralem Ketamin scheint zwischen und innerhalb der Patienten erheblich zu variieren [55, 56]. Einige orale(s) Ketaminstudien haben eine antidepressive Wirkung innerhalb weniger Stunden nach der Verabreichung gezeigt, aber die meisten Studien haben solche Wirkungen erst nach mehreren Wochen der Behandlung gezeigt [54]. Darüber hinaus zeigte eine systematische Überprüfung und Metaanalyse, dass intravenöses Ketamin im Vergleich zu intranasalem Esketamin signifikantere Gesamtansprech- und Remissionsraten sowie geringere Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse aufwies [57]. Frühere Studien zeigten eine längere Ansprechdauer nach wiederholter Gabe im Vergleich zur Einzeldosis-Ketamininfusion [7,8,9]. MDD-Patienten mit Suizidgedanken benötigen eine schnelle Linderung ihrer Suizidgedanken, und aus den oben genannten Gründen scheint die wiederholte intravenöse Gabe die bevorzugte Dosierungsmethode zu sein.

Eine Dosis von 0,5 mg/kg Ketamin ist die am häufigsten verwendete Dosis in Depressionsstudien, und Esketamin gilt als 2-mal wirksamer als razemisches Ketamin als Anästhetikum [58,59,60]. Daher haben wir für die Intervention 0,25 mg/kg Esketamin ausgewählt. Studien haben gezeigt, dass möglicherweise eine Dosis-Wirkungs-Beziehung zwischen der Wirkung von Ketamin auf depressive Symptome bei TRD besteht. Frühere Studien ergaben, dass die Verwendung von 0,5 mg/kg Ketamin bei erwachsenen MDD-Patienten wirksamer war als niedrigere Ketamindosen, und eine Erhöhung der Dosis von 0,5 auf 0,75 mg/kg könnte bei einigen Patienten wirksam sein [61, 62]. Höhere Ketamindosen können zu stärker ausgeprägten akuten Nebenwirkungen führen [60]. Darüber hinaus ist Ketamin eine Suchtdroge und es ist unklar, ob seine Verwendung zur Behandlung von Depressionen zu einer erhöhten Missbrauchsrate führen kann. Blasentoxizität ist eine weitere potenziell besorgniserregende Nebenwirkung, die aus einer chronischen Ketaminexposition resultieren kann [63]. Zukünftig sind nicht nur weitere kontrollierte Studien mit flexibleren Dosierungen erforderlich, sondern auch eine eingehende Erforschung des Wirkmechanismus von Ketamin.

Es wird erwartet, dass die Ergebnisse dieser randomisierten kontrollierten Studie möglicherweise einen wichtigen Einfluss auf die Behandlung von MDD-Patienten mit Suizidgedanken haben. Unsere Daten könnten die Verwendung wiederholter Esketamin-Infusionen unterstützen, die dem dringenden Bedarf nach einer schnellen Linderung von Suizidgedanken sowie depressiven Symptomen in dieser Bevölkerungsgruppe gerecht werden könnten. Wir werden am 1. Januar 2021 mit der formellen Rekrutierung beginnen und die Rekrutierung wird bis zum 31. Dezember 2023 fortgesetzt.

Unzutreffend.

Depression

randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie

N-Methyl-D-aspartat

Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde

refraktäre Depression

Elektroschock-Therapie

das Fallberichtsformular

die Abteilung für Bildung und Information des Krankenhauses

repetitive transkranielle Magnetstimulation

Sauerstoffsättigung des Blutes

Kurze Beurteilung der Kognition bei Schizophrenie

Magnetresonanztomographie

selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer

Absicht zu behandeln

Strukturiertes klinisches Interview für DSM-V

Bewertungsskala für den Suizidschweregrad in Columbia

Montgomery-Asberg-Depressionsbewertungsskala

17-Punkte-Hamilton-Bewertungsskala für Depressionen

Die ersten fünf Items der Baker Suicide Scale

Hamilton-Angstskala

Vom Arzt verabreichte Skala für dissoziative Symptome

Bewertungsskala für junge Manie

Kurze psychiatrische Bewertungsskala für positive Symptome

Schweregradabhängigkeitsskala

Visuelle Analogskala

Mess- und Behandlungsforschung zur Verbesserung der Kognition bei Schizophrenie. Konsensus-kognitive Batterie

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Die Autoren möchten den Teilnehmern dieser Studie und den Forschungsassistenten für ihre harte Arbeit und ihren bedeutenden Beitrag danken.

Das Projekt wird vom Guangzhou Municipal Psychiatric Disease Clinical Transformation Laboratory (Nr.: 201805010009), der Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation (Fördernummer 2019A1515011366) und dem Science and Technology Plan Project der Provinz Guangdong (Fördernummer 2019B030316001) finanziert. Der Geldgeber hat das Studienprotokoll einem Peer-Review unterzogen. Alle Geldgeber waren weder an der Gestaltung der Studie noch an der Sammlung, Analyse und Interpretation der Daten und dem Verfassen des Manuskripts beteiligt.

Guangdong Engineering Technology Research Center for Translational Medicine of Metal Disorders, Guangzhou, China

Haiyan Liu, Xiaofeng Lan, Chengyu Wang, Weicheng Li, Yanxiang Ye, Zhibo Hu, Yuping Ning und Yanling Zhou

Das angegliederte Gehirnkrankenhaus der Medizinischen Universität Guangzhou (Guangzhou Huiai Krankenhaus), Guangzhou, China

Haiyan Liu, Xiaofeng Lan, Chengyu Wang, Fan Zhang, Ling Fu, Weicheng Li, Yanxiang Ye, Zhibo Hu, Ziyuan Chao, Yuping Ning und Yanling Zhou

Die erste Schule für klinische Medizin, Southern Medical University, Guangzhou, China

Fan Zhang, Ling Fu, Weicheng Li und Yuping Ning

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HYL beteiligte sich an der Diskussion des Designprotokolls und trug zum Verfassen des Manuskripts bei; YLZ und YPN haben diese Studie entworfen und auch finanzielle Unterstützung geleistet. CYW, XFL und WCL trugen zur Verbesserung des Fallberichtsformulars bei und es wurde eine kritische Prüfung der Manuskriptversion durchgeführt. FZ, YXY und ZBH haben die Versionen des Manuskripts kritisch geprüft. ZYC war für die Gestaltung der Stellenanzeigen für die Studie verantwortlich und prüfte die Versionen des Manuskripts kritisch. Alle Autoren stimmten dem endgültigen Manuskript zu.

Korrespondenz mit Yuping Ning oder Yanling Zhou.

Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Affiliated Brain Hospital der Guangzhou Medical University genehmigt (Ethiknummer: 2020 [057]). Alle Probanden und ihre Erziehungsberechtigten müssen diesem Projekt vollständig zustimmen und eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen, bevor sie in diese Studie aufgenommen werden.

Unzutreffend.

Alle Autoren erklären keine tatsächlichen oder potenziellen Interessenkonflikte.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Liu, H., Lan, X., Wang, C. et al. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Esketamin bei der Behandlung schwerer depressiver Störungen mit Suizidgedanken: Studienprotokoll für eine randomisierte kontrollierte Studie. BMC Psychiatrie 22, 744 (2022). https://doi.org/10.1186/s12888-022-04388-y

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Eingegangen: 23. September 2022

Angenommen: 11. November 2022

Veröffentlicht: 30. November 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12888-022-04388-y

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